老化の原因は約8割が「後天的な環境」。200歳ぐらいまで生きる魚にみる、老化を抑えるヒント
「不老」や「若返り」は人類が夢見る恒久の願い。しかし、老化学研究の最先端をもってすれば、それも夢ではないかもしれません。いまや、老化のコントロールさえも現実のものとなりつつあるというのです。生命科学博士の早野元詞氏が著した『エイジング革命 250歳まで人が生きる日』より、エイジング研究の最前線をお届けします。
※本記事は早野元詞著の書籍『エイジング革命 250歳まで人が生きる日』（朝日新聞出版）から一部抜粋・編集しました。
ジェネティックとエピジェネティック
02_pixta_43888827_M.jpg
※写真はイメージです（画像提供：ピクスタ）
遺伝子の働きは実に不思議です。
父親と母親から全く同じDNA配列を受け継いだ一卵性の双子であっても、性格や顔つきも変わっていきますし、寿命も異なります。科学者として少々ふさわしくない表現をしますと、「遺伝子は、柔らかい／柔軟性が高い」ように見える。だからこそ、ますます興味深い。遺伝子こそまさに、動的変化の主役だといえます。
これまでに述べた通り、先天的な要因（= 遺伝）がヒトの老化に与える影響は2割弱といった程度です。つまり、残り8割ほどが後天的要因（= 環境）であるならば、その変化を解明すれば、老化という動的変化の8割がたのイメージはつかめるということです。しかし、そうなかなかすっきりとはいかないのが、遺伝子の不思議なところです。本章では、「ジェネティック」と「エピジェネティック」を起点にしながら、その老化の核心をさらに見つめていきたいと思います。
「ジェネティック(genetic)」の説明から始めましょう。英語の遺伝子「gene」に「-ic」（～のような）という接尾辞が付いた形容詞で、「遺伝の」「遺伝的な」「遺伝に関わる」という意味になります。
そもそも遺伝子とは何か。
ヒトの身体をコンピュータに喩えれば、遺伝子はそれを動かすプログラムに当たります。私たちの身体は遺伝子の指令によって生きているからです。簡単にいえば、その遺伝子の指令によって、私たちが生きていくためのさまざまなタンパク質が作られる。その働き者の遺伝子（タンパク質を作るレシピ）は、体内の全ゲノムDNAの約1.5%に相当します。ちなみに残りの約98％のDNA配列は、エンハンサーやプロモーター配列など遺伝子の使い方を調整する機能を持つものから、未だに機能不明な配列まで、最前線の研究課題です。
それに対して、「エピジェネティック(epigenetic)」は、「ジェネティック」にギリシア語で「上」を意味する「エピ」が付いた言葉です。すなわち、「遺伝的な」ものを「超えた」領域を意味します。
この言葉はどのように使われるのでしょう。たとえば、遺伝子の働きを制御するスイッチの「オン／オフ」は、「エピジェネティックな変化」と呼ばれます。これらの変化は、DNAに起きるものの、DNAの塩基配列そのものを変化させることはないので、「エピジェネティックな修飾」ともいわれます。そしてこれらの修飾は、総じて「エピゲノム」と呼ばれています。
すでにお気づきだと思いますが、食事や運動など生活習慣による人体の後天的な変化は、このエピジェネティックな修飾が大きく関わっています。遺伝子の「オン／オフ」スイッチの発動が、動的変化を引き起こすからです。ゆえに老化研究の鍵は、この「エピジェネティックの解明」だとされているのです。
エピゲノム変化による老化
「The Information Theory of Aging」にある後天的な変化、すなわちエピジェネティックな修飾による老化とは、具体的にどのようなものでしょう。
たとえば、紫外線や酸化ストレスといったものは、身体にエピジェネティックな修飾を引き起こします。皮膚が硬くなってシワが出る。身体も柔軟性がなくなり、頭髪も薄くなる。これら一連の加齢による変化は、遺伝子レベルで起きている、エピジェネティックな修飾によるものです。
中でも影響の大きいのが、フルに活動している幹細胞です。具体的にはエピジェネティックな修飾によって、幹細胞の遺伝子発現の仕方が変化するのです。レシピ本で喩えるならば、参照するべきページが変わってしまい、作ろうとしていた料理ができなくなる。押入れで喩えれば、本来使うべき道具ではなく、間違って別の道具を使ってしまい、きちんと掃除できなくなる。これがエピゲノムです。
それに対し、何らかの原因によってDNAそのものが損傷するなど、DNA配列自体に変化が起きる現象をミューテーション（変異）と呼びます。ミューテーションでは、DNAを構成している4つの塩基A、T、C、Gのどれかが、別の塩基に置き換わります。あるいは、ある塩基が抜け落ちたり、新しい塩基が加わったりもします。これもレシピ本や押入れの喩えで説明するなら、レシピとして書かれている文字が変わってしまったり、押入れの中に入っている掃除機がホウキやチリトリになってしまうのです。ミューテーションによって生じる典型的な病が、がんです。
エピゲノム変化――DNAそのものを損傷せずとも、遺伝子の「オン／オフ」（= 発現）に影響を与える変化――は「RCM（Relocalization of Chromation Modifier : 染色体修飾因子の再配置）モデル」と呼ばれ、人体はそれによって罹患したり、老化が進んだりします。また、ミューテーションによっても老化は起こります。ということは、エピゲノム変化やミューテーションを起こさないようにすれば、老化も抑えられるというわけです。
どうすれば、エピゲノム変化を抑えられるのか。
たとえばメバルの一種にロックフィッシュと呼ばれる魚がいます。ロックフィッシュの中には、200歳ぐらいまで生き続けるものがいます。
なぜ、そんなとてつもない長寿を保てるのか。どうやらロックフィッシュたちは、長寿に関わる遺伝子のネットワークを備えているようです。この遺伝子のおかげでエピゲノムやミューテーションが起こりにくい。だから年老いたりしない、すなわち長生きできるというわけです。
しかもロックフィッシュは、基本的に深海に生息しています。深海は周囲の温度が低く、酸素濃度も低い。そんな環境では生き物はあまり動き回らないため、酸化ストレスなどからも守られているようです。
一方で私たちヒトは、遺伝子レベルで見れば、本来の寿命は40～50年ぐらいに設計されているようです。心臓を動かしている心筋細胞も、本来の寿命は55年ぐらいとされています。もちろん、人体のパーツの中には角膜のように、100年ぐらい保つものもあります。けれども、心臓や肺など四六時中動いている臓器は、それだけ早く疲弊してしまうのです。
早野元詞
慶應義塾大学医学部整形外科学教室特任講師。生命科学博士。 専門は老化、エピジェネティクス。環境やストレスに応じた遺伝子発現パターンと細胞のアイデンティティを決定する後天的な老化制御に興味を持っており、化合物、ゲノム編集、デバイスによる老化の定量とコントロールを目指している。2005年よりDNA複製タイミングの制御因子の単離と解析に従事し、2011年に東京大学大学院新領域創成科学研究科博士を取得。2011年から2013年まで東京都医学総合研究所ポスドクとして研究に従事。2013年より米ハーバード大学医科大学院のデビット・A・シンクレアのラボへ留学。2014年よりHuman Frontier Science Program (HFSP) long-term fellowおよび日本学術振興会海外特別研究員。シンクレア研究室にて新規老化モデルICEマウスを構築。2017年より慶應義塾大学医学部、特任講師。