SCA4: Αποκαλύφθηκε η γενετική αιτία της σπάνιας νευρολογικής νόσου

SCA4: Αποκαλύφθηκε η γενετική αιτία της σπάνιας νευρολογικής νόσου

Μερικές οικογένειες το αποκαλούν δοκιμασία πίστης. Άλλοι το λένε κατάρα. Η προοδευτική νευρολογική νόσος γνωστή ως νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία 4 (SCA4) είναι μια σπάνια πάθηση, αλλά οι επιπτώσεις της στους ασθενείς και τις οικογένειές τους μπορεί να είναι σοβαρές.

Για τους περισσότερους ανθρώπους, το πρώτο σημάδι είναι η δυσκολία στο περπάτημα και η ισορροπία, η οποία χειροτερεύει όσο προχωρά ο καιρός. Τα συμπτώματα συνήθως ξεκινούν στα σαράντα ή πενήντα έτη ενός ατόμου, αλλά μπορεί να ξεκινήσουν και νωρίτερα, από την εφηβεία. Δεν υπάρχει γνωστή θεραπεία. Και μέχρι τώρα, δεν υπήρχε γνωστή αιτία.

Τώρα, μετά από 25 χρόνια αβεβαιότητας, μια πολυεθνική μελέτη με επικεφαλής τον Dr. Stefan Pulst, M.D., καθηγητή και πρόεδρο νευρολογίας, και την Dr. Pattie Figueroa, υπεύθυνη έργου στη νευρολογία, και οι δύο στο Spencer Fox Eccles School of Medicine στο Πανεπιστήμιο της Γιούτα, εντόπισαν οριστικά τη γενετική διαφορά που προκαλεί το SCA4, φέρνοντας απαντήσεις στις οικογένειες και ανοίγοντας την πόρτα σε μελλοντικές θεραπείες.

Τα αποτελέσματα δημοσιεύονται στο περιοδικό Nature Genetics.

Το μοτίβο κληρονομικότητας του SCA4 είχε από καιρό καταστήσει σαφές ότι η ασθένεια ήταν γενετική και προηγούμενη έρευνα είχε εντοπίσει το γονίδιο που ευθύνεται για μια συγκεκριμένη περιοχή ενός χρωμοσώματος.

Αλλά αυτή η περιοχή αποδείχθηκε εξαιρετικά δύσκολη για τους ερευνητές ώστε να μπορέσουν να την αναλύσουν: γεμάτη από επαναλαμβανόμενα τμήματα που μοιάζουν με μέρη άλλων χρωμοσωμάτων και με μια ασυνήθιστη χημική σύνθεση που κάνει τα περισσότερα γενετικά τεστ να αποτυγχάνουν.

Για να εντοπίσουν την αλλαγή που προκαλεί το SCA4, οι Figueroa και Pulst, μαζί με την υπόλοιπη ερευνητική ομάδα, χρησιμοποίησαν μια προηγμένη τεχνολογία αλληλουχίας που αναπτύχθηκε πρόσφατα.

Συγκρίνοντας DNA από προσβεβλημένους και μη προσβεβλημένους ανθρώπους από πολλές οικογένειες της Γιούτα, διαπίστωσαν ότι σε ασθενείς με SCA4, ένα τμήμα σε ένα γονίδιο που ονομάζεται ZFHX3 είναι πολύ μεγαλύτερο από ό,τι θα έπρεπε και περιέχει μια πολύ μεγάλη σειρά επαναλαμβανόμενου DNA.

Απομονωμένα ανθρώπινα κύτταρα που έχουν την εξαιρετικά μεγάλη έκδοση του ZFHX3 δείχνουν σημάδια ότι είναι άρρωστα (δεν φαίνονται ικανά να ανακυκλώνουν πρωτεΐνες όπως θα έπρεπε και μερικά από αυτά περιέχουν συστάδες κολλημένης πρωτεΐνης).

«О‘П…П„О® О· ОјОµП„О¬О»О»О±ОѕО· ОµОЇОЅО±О№ ОјО№О± П„ОїОѕО№ОєО® ОґО№ОµП…ПЃП…ОјО­ОЅО· ОµПЂО±ОЅО¬О»О·П€О· ОєО±О№ ПЂО№ПѓП„ОµПЌОїП…ОјОµ ПЊП„О№ ПѓП„О·ОЅ ПЂПЃО±ОіОјО±П„О№ОєПЊП„О·П„О± ОјПЂО»ОїОєО¬ПЃОµО№ П„ОїОЅ П„ПЃПЊПЂОї ОјОµ П„ОїОЅ ОїПЂОїОЇОї О­ОЅО± ОєПЌП„П„О±ПЃОї О±ОЅП„О№ОјОµП„П‰ПЂОЇО¶ОµО№ П„О№П‚ ОѕОµОґО№ПЂО»П‰ОјО­ОЅОµП‚ О® О»О±ОЅОёО±ПѓОјО­ОЅОµП‚ ПЂПЃП‰П„ОµОђОЅОµП‚В», О»О­ОµО№ Ої Dr. Pulst.

Τα υγιή κύτταρα πρέπει να διασπούν συνεχώς τις μη λειτουργικές πρωτεΐνες. Χρησιμοποιώντας κύτταρα από ασθενείς με SCA4, η ομάδα έδειξε ότι η μετάλλαξη που προκαλεί το SCA4 καταστρέφει τα έργα του μηχανισμού ανακύκλωσης πρωτεϊνών των κυττάρων με τρόπο που θα μπορούσε να δηλητηριάσει τα νευρικά κύτταρα.

Ελπίδα για το μέλλον

Περιέργως, κάτι παρόμοιο φαίνεται να συμβαίνει σε μια άλλη μορφή αταξίας, την SCA2, η οποία επίσης παρεμβαίνει στην ανακύκλωση πρωτεϊνών. Οι ερευνητές δοκιμάζουν επί του παρόντος μια πιθανή θεραπεία για SCA2 σε κλινικές δοκιμές και οι ομοιότητες μεταξύ των δύο καταστάσεων αυξάνουν την πιθανότητα η θεραπεία να ωφελήσει και τους ασθενείς με SCA4.

«О— ОµПЌПЃОµПѓО· П„О·П‚ ОіОµОЅОµП„О№ОєО®П‚ О±О»О»О±ОіО®П‚ ПЂОїП… ОїОґО·ОіОµОЇ ПѓП„Ої SCA4 ОµОЇОЅО±О№ О±ПЂО±ПЃО±ОЇП„О·П„О· ОіО№О± П„О·ОЅ О±ОЅО¬ПЂП„П…ОѕО· ОєО±О»ПЌП„ОµПЃП‰ОЅ ОёОµПЃО±ПЂОµО№ПЋОЅВ», П…ПЂОїПѓП„О·ПЃОЇО¶ОµО№ Ої Dr. Pulst. В«О¤Ої ОјПЊОЅОї ОІО®ОјО± ОіО№О± ОЅО± ОІОµО»П„О№ПЋПѓОїП…ОјОµ ПЂПЃО±ОіОјО±П„О№ОєО¬ П„О· О¶П‰О® П„П‰ОЅ О±ПѓОёОµОЅПЋОЅ ОјОµ ОєО»О·ПЃОїОЅОїОјО№ОєО® ОЅПЊПѓОї ОµОЇОЅО±О№ ОЅО± О±ОЅО±ОєО±О»ПЌП€ОїП…ОјОµ ПЂОїО№О± ОµОЇОЅО±О№ О· ОєПЌПЃО№О± О±О№П„ОЇО±. О¤ПЋПЃО± ОјПЂОїПЃОїПЌОјОµ ОЅО± ОµПЂО№П„ОµОёОїПЌОјОµ ПѓП„О№П‚ ОµПЂО№ПЂП„ПЋПѓОµО№П‚ О±П…П„О®П‚ П„О·П‚ ОјОµП„О¬О»О»О±ОѕО·П‚ ОґП…ОЅО·П„О№ОєО¬ ПѓОµ ПЂОїО»О»О±ПЂО»О¬ ОµПЂОЇПЂОµОґО±В».

«ОЊОјП‰П‚, ОµОЅПЋ ОїО№ ОёОµПЃО±ПЂОµОЇОµП‚ ОёО± П‡ПЃОµО№О±ПѓП„ОїПЌОЅ ПЂОїО»ПЌ П‡ПЃПЊОЅОї ОіО№О± ОЅО± О±ОЅО±ПЂП„П…П‡ОёОїПЌОЅ, О· О±ПЂО»О® ОіОЅПЋПѓО· П„О·П‚ О±О№П„ОЇО±П‚ П„О·П‚ ОЅПЊПѓОїП… ОјПЂОїПЃОµОЇ ОЅО± ОµОЇОЅО±О№ О±ПЂОЇПѓП„ОµП…П„О± ПЂОїО»ПЌП„О№ОјО· ОіО№О± П„О№П‚ ОїО№ОєОїОіО­ОЅОµО№ОµП‚ ПЂОїП… ОµПЂО·ПЃОµО¬О¶ОїОЅП„О±О№ О±ПЂПЊ П„Ої SCA4В», П…ПЂОїПѓП„О·ПЃОЇО¶ОµО№ О· Dr. Figueroa. ОџО№ О¬ОЅОёПЃП‰ПЂОїО№ ПѓП„О№П‚ ОµОЅОґО№О±П†ОµПЃПЊОјОµОЅОµП‚ ОїО№ОєОїОіО­ОЅОµО№ОµП‚ ОјПЂОїПЃОїПЌОЅ ОЅО± ОјО¬ОёОїП…ОЅ ОµО¬ОЅ О­П‡ОїП…ОЅ П„О· ОіОµОЅОµП„О№ОєО® ОјОµП„О¬О»О»О±ОѕО· ПЂОїП… ПЂПЃОїОєО±О»ОµОЇ П„О· ОЅПЊПѓОї О® ПЊП‡О№, ОєО¬П„О№ ПЂОїП… ОјПЂОїПЃОµОЇ ОЅО± ОІОїО·ОёО®ПѓОµО№ ПѓП„О·ОЅ ОµОЅО·ОјО­ПЃП‰ПѓО· ОіО№О± О±ПЂОїП†О¬ПѓОµО№П‚ О¶П‰О®П‚, ПЊПЂП‰П‚ Ої ОїО№ОєОїОіОµОЅОµО№О±ОєПЊП‚ ПЂПЃОїОіПЃО±ОјОјО±П„О№ПѓОјПЊП‚.

«ОњПЂОїПЃОїПЌОЅ ОЅО± О­ПЃОёОїП…ОЅ ОєО±О№ ОЅО± П…ПЂОїОІО»О·ОёОїПЌОЅ ПѓОµ ОµОѕОµП„О¬ПѓОµО№П‚ ОєО±О№ ОјПЂОїПЃОїПЌОЅ ОЅО± О­П‡ОїП…ОЅ ОјО№О± О±ПЂО¬ОЅП„О·ПѓО·, ОµОЇП„Оµ ОіО№О± ОєО±О»ПЊ ОµОЇП„Оµ ОіО№О± ОєО±ОєПЊВ», О±ОЅО±П†О­ПЃОµО№ О· Dr. Figueroa.

Οι ερευνητές τονίζουν ότι οι ανακαλύψεις τους δεν θα ήταν δυνατές χωρίς τη γενναιοδωρία των ασθενών SCA4 και των οικογενειών τους, των οποίων η κοινή χρήση οικογενειακών αρχείων και βιολογικών δειγμάτων τους επέτρεψε να συγκρίνουν το DNA προσβεβλημένων και μη προσβεβλημένων ατόμων.

«О”О№О±П†ОїПЃОµП„О№ОєОїОЇ ОєО»О¬ОґОїО№ П„О·П‚ ОїО№ОєОїОіО­ОЅОµО№О±П‚ О¬ОЅОїО№ОѕО±ОЅ ПЊП‡О№ ОјПЊОЅОї П„О± ПѓПЂОЇП„О№О± П„ОїП…П‚, О±О»О»О¬ П„О·ОЅ О№ПѓП„ОїПЃОЇО± П„ОїП…П‚ ПѓОµ ОµОјО¬П‚В», ПѓО·ОјОµО№ПЋОЅОµО№ О· Dr. Figueroa. О¤О± ОїО№ОєОїОіОµОЅОµО№О±ОєО¬ О±ПЃП‡ОµОЇО± О®П„О±ОЅ О±ПЃОєОµП„О¬ ПЂО»О®ПЃО· ПЋПѓП„Оµ ОїО№ ОµПЃОµП…ОЅО·П„О­П‚ ОјПЂПЊПЃОµПѓО±ОЅ ОЅО± ОµОЅП„ОїПЂОЇПѓОїП…ОЅ П„О·ОЅ ПЂПЃОїО­О»ОµП…ПѓО· П„О·П‚ ОЅПЊПѓОїП… ПѓП„О· О“О№ОїПЌП„О± ПЂОЇПѓП‰ О±ПЂПЊ П„О·ОЅ О№ПѓП„ОїПЃОЇО± ОµОЅПЊП‚ О¶ОµП…ОіО±ПЃО№ОїПЌ ПЂПЃП‰П„ОїПЂПЊПЃП‰ОЅ ПЂОїП… ОјОµП„О±ОєПЊОјО№ПѓОµ ПѓП„О· ОЈОїО»П„ О›О­О№Оє О’О¬О»ОµПЉ П„О· ОґОµОєО±ОµП„ОЇО± П„ОїП… 1840.

«О‘ПЂПЊ П„ПЊП„Оµ ПЂОїП… ОіОЅПЋПЃО№ПѓО± П„ПЊПѓОµП‚ ПЂОїО»О»О­П‚ ОїО№ОєОїОіО­ОЅОµО№ОµП‚ ОјОµ П„О· ОЅПЊПѓОї, О· ОјОµО»О­П„О· П„ОїП… SCA4 О­П‡ОµО№ ОіОЇОЅОµО№ ОјО№О± ПЂПЃОїПѓП‰ПЂО№ОєО® О±ОЅО±О¶О®П„О·ПѓО·В», ПЂПЃОїПѓОёО­П„ОµО№ О· Dr. Figueroa. В«О”ОїП…О»ОµПЌП‰ ПѓП„Ої SCA4 О±ПЂПЊ П„Ої 2010 ПЊП„О±ОЅ ОјОµ ПЂО»О·ПѓОЇО±ПѓОµ О· ПЂПЃПЋП„О· ОїО№ОєОїОіО­ОЅОµО№О± ОєО±О№ ОјПЊО»О№П‚ ПЂО¬П„Оµ ПѓП„О± ПѓПЂОЇП„О№О± П„ОїП…П‚ ОєО±О№ П„ОїП…П‚ ОіОЅП‰ПЃОЇПѓОµП„Оµ, ОґОµОЅ ОµОЇОЅО±О№ ПЂО»О­ОїОЅ Ої О±ПЃО№ОёОјПЊП‚ ПѓП„Ої П†О№О±О»ОЇОґО№Ої П„ОїП… DNA. О‘П…П„ОїОЇ ОµОЇОЅО±О№ ОїО№ О¬ОЅОёПЃП‰ПЂОїО№ ПЂОїП… ПѓП…ОЅО±ОЅП„ПЋ ОєО¬ОёОµ ОјО­ПЃО±В».