Molekulare Signalwege zum Schweigen bringen und lahme Immunzellen aktivieren: die wichtigsten neuen Krebstherapien, die bereits bei Patienten eingesetzt werden

Eine Krebspatientin trägt während einer Chemotherapie eine Kältepackung auf dem Kopf. Sie soll den Haarausfall verhindern. Agustin Marcarian / Reuters

Seit der Einführung der Chemotherapie Mitte des 20. Jahrhunderts basiert die Behandlung von Krebspatienten auf drei Säulen. Mit den ersten beiden – chirurgische Operation und Bestrahlung – wird der Tumor an Ort und Stelle bekämpft. Das hat viele Vorteile, aber auch gewichtige Nachteile. So können lokale Therapieansätze nichts ausrichten gegen Tumorzellen, die sich vom ursprünglichen Tumor abgelöst haben – und als Metastasen in andere Organe einwandern.

Für solche Krebszellen war bisher die dritte Säule der Tumortherapie zuständig: Medikamente, die im ganzen Körper ihre Wirkung entfalten. Lange Zeit waren das die klassische Chemotherapie und die Anti-Hormon-Medikamente. In den letzten Jahren sind weitere wichtige Therapieansätze dazugekommen.

Worum geht es bei zielgerichteten Krebsmedikamenten?

Sie wirken auf Krebszellen, die ein besonderes (molekularbiologisches) Merkmal haben. Das kann ein verändertes Eiweiss auf der Oberfläche oder im Innern der Zelle sein. An solche Proteine oder Rezeptoren docken Boten- bzw. Signalstoffe an, die der Krebszelle problematische Befehle erteilen: zum Beispiel, sich ungebremst zu vermehren. Zielgerichtete Medikamente blockieren solche Signalwege.

Was ist bei der klassischen Chemotherapie anders?

Diese Medikamente – sie werden auch Zytostatika genannt – hemmen die Zellteilung. Dadurch sterben vor allem Zellen ab, die sich schnell vermehren. Dazu gehören nebst den Krebszellen auch andere Zellen. Weil auch diese Zellen gehemmt werden, kommt es unter einer Chemotherapie meist zu vielfältigen Nebenwirkungen. Die offensichtlichste ist der Haarausfall.

Welche zielgerichteten Therapien gibt es?

Es wird zwischen künstlichen Antikörpern und kleinen Molekülen (small molecules) unterschieden. Antikörper sind grosse Eiweisse, die dem Patienten als Infusion verabreicht werden. Kleine Moleküle können als Tablette eingenommen werden. Mit beiden Arten von Medikamenten werden in den Krebszellen die für die Entartung zentralen molekularen Signalwege blockiert. Das kann zum Beispiel ein Wachstumsfaktor oder ein Biokatalysator (Enzym) sein.

Was versteht man unter Krebs-Immuntherapie?

Bei diesem Ansatz wird das körpereigene Abwehrsystem des Tumorpatienten in seinem natürlichen Kampf gegen Krebszellen unterstützt. Denn normalerweise erkennt das Immunsystem entartete Zellen relativ gut anhand von nicht normalen, als «fremd» eingestuften Strukturen – und bekämpft sie.

Diese Fähigkeit des Immunsystems ist deshalb wichtig, weil in unserem Körper ständig Zellen entstehen, die sich zu fatalen Krebszellen entwickeln können. Das passiert durch Mutationen, die zum Beispiel während der Zellteilung auftreten können. Eine solche Fehlentwicklung muss rasch von den Immunzellen beseitigt werden. Das gelingt aber nicht immer. So kommt es vor, dass sich Krebszellen vor dem Zugriff des Immunsystems schützen können. Dann entsteht ein Tumor.

Die Immuntherapie wird eingesetzt, um den von den Krebszellen eingesetzten Ausweich- oder Tarnmechanismus auszuschalten. Gelingt das, kann das Immunsystem die Krebszellen wieder besser erkennen und abtöten. Zwei besonders erfolgreiche Immun-Ansätze sind die Behandlung mit sogenannten Checkpoint-Hemmern und jene mit genetisch veränderten Immunzellen (CAR-T-Zell-Therapie). Sie haben bei zahlreichen Krebsarten die Überlebenschancen teilweise stark erhöht.

Wer hat die Immuntherapie gegen Krebs erfunden?

Seit Ende des 19. Jahrhunderts ist bekannt, dass man Krebs über das Immunsystem beeinflussen kann. So hat der amerikanische Chirurg William Coley bei seinen Patienten beobachtet, dass die Injektion von Bakterien einen bösartigen Tumor teilweise zum Verschwinden bringen kann. Auch der deutsche Arzt Paul Ehrlich (1854–1915) war überzeugt, dass sich mithilfe des Immunsystems Krebszellen bekämpfen lassen. Bis daraus medizinische Routine wurde, dauerte es allerdings noch lange.

Die Krebsforscher mussten erst Wege finden, wie sie die Immunzellen des Patienten auf die Krebszellen «abrichten» können. Ein wichtiger Forschungsdurchbruch war die 2018 mit dem Medizinnobelpreis geehrte Entdeckung der sogenannten Checkpoints bei Immunzellen. Diese Kontrollpunkte oder Immunregulatoren sind Proteine, über die der Organismus seine Immunantwort verstärkt und bremst. Pikantes Detail: Krebszellen können über solche Checkpoints die Immunantwort manipulieren und zu ihren Gunsten abschwächen.

Was sind Checkpoint-Hemmstoffe?

Das sind künstliche Antikörper, die zu einer relativ neuen Klasse von Krebsmedikamenten gehören. Die Checkpoint-Hemmstoffe entfalten ihre Wirkung über molekulare Handbremsen (hemmende Checkpoints), die sie bei den Immunzellen lösen. Dadurch haben die Immunzellen mehr Schwung im Kampf gegen die Krebszellen. Es gibt derzeit ein knappes Dutzend zugelassene Antikörper, die gegen verschiedene «Handbremsen» und damit auch gegen unterschiedliche Krebsarten eingesetzt werden.

Könnte man Krebs nicht einfach wegimpfen?

Das ist theoretisch möglich, funktioniert in der Praxis aber noch nicht so gut. Das Vorbild ist die Impfung gegen Krankheitserreger wie das Coronavirus. Der Impfstoff enthält wichtige Fremdstoffe (Antigene) des Erregers. Sie sollen das Immunsystem gegen den Eindringling in Stellung bringen. Antigene gibt es auch bei Krebszellen. Hier ist die Situation aber komplizierter, weil es meist nicht das eine, alles entscheidende Antigen gibt – wie das bei den erfolgreichen Corona-Impfstoffen das Spike-Protein des Erregers war.

Kann man auch mit mRNA-Impfstoffen gegen Krebs impfen?

Was in der Corona-Pandemie erfolgreich war, könnte auch als Krebstherapie zum Einsatz kommen: die Impfung auf mRNA-Basis. Anders als bei einer herkömmlichen Impfung wird die «fremde» Struktur – also das Antigen –, gegen die das Immunsystem reagieren soll, nicht mit der Impfung verabreicht, sondern nur die genetische Bauanleitung dafür. Mithilfe dieser Bauanleitung, der mRNA, produzieren die Körperzellen das Antigen dann selber. Noch werden solche therapeutischen mRNA-Impfstoffe gegen Krebs nicht in der medizinischen Routine eingesetzt. Im Rahmen von Studien werden aber bereits Patienten behandelt.

Statt Krebs-Antigene zu impfen, könnte man den Patienten auch mit schlagkräftigen Immunzellen versorgen . . .

Dieser Ansatz wird schon länger verfolgt. Dazu werden beim Patienten die für die Tumorbekämpfung wichtigen Immunzellen entnommen und im Labor vermehrt. Die Zellen werden dem Patienten anschliessend wieder ins Blut zurückgegeben. Er hat jetzt mehr Immunzellen, die gegen den Krebs ankämpfen können. Diese Idee ist mit der sogenannten CAR-T-Zell-Therapie richtig zum Fliegen gekommen.

Was ist die CAR-T-Zell-Therapie?

Das ist eine Immuntherapie, die auf gentechnisch veränderten Immunzellen, sogenannten T-Zellen, basiert. Das erste kommerzielle CAR-T-Zell-Produkt hat Novartis 2017 auf den Markt gebracht. Es heisst Kymriah. Inzwischen gibt es mehrere ähnliche Produkte. Sie werden bei einigen Krebsarten des Blut- und Lymphsystems eingesetzt, bei denen andere Therapien versagt haben.

Die Behandlung muss dabei für jede Patientin und jeden Patienten einzeln hergestellt werden. Das macht sie aufwendig und teuer. Als Erstes werden dem Patienten im Spital Immunzellen entnommen. Diese werden an ein Speziallabor des Herstellers des CAR-T-Zell-Produkts geschickt. Dort werden die Immunzellen vermehrt und genetisch «umprogrammiert». Danach stellen die Zellen einen speziellen Rezeptor her: den sogenannten chimären Antigenrezeptor (CAR). Die Bezeichnung besagt, dass der Rezeptor normalerweise so nicht vorkommt.

Mit dem Spezialrezeptor werden die T-Zellen gegen die Krebszellen des Patienten scharfgemacht. Denn der Rezeptor ist gegen spezifische Oberflächenproteine der Krebszellen (Antigene) gerichtet. Dadurch können die CAR-T-Zellen die Krebszellen besser erkennen und zerstören. Bevor sie dem Patienten im Spital über eine Infusion verabreicht werden, müssen erst noch die im Körper verbliebenen «normalen» T-Zellen zerstört werden. Das geschieht mit einer Chemotherapie.

Was sind bei allen neuen Krebstherapien die grössten Probleme?

Mögliche Nebenwirkungen und die Bildung resistenter Krebszellen. Bei den zielgerichteten Medikamenten ist vor allem dann mit Nebenwirkungen zu rechnen, wenn der vom Medikament blockierte Signalweg nicht exklusiv in den Krebszellen vorkommt, sondern auch in gesunden Zellen eine Rolle spielt. Die Immuntherapie kann so stark sein, dass das Immunsystem seine Attacken auch gegen gesundes Gewebe und Organe richtet. Wie häufig schwere Nebenwirkungen vorkommen, ist von der jeweiligen Therapie und dem einzelnen Patienten abhängig. Meist lassen sich die Nebenwirkungen mit Medikamenten behandeln, ohne dass die Therapie abgesetzt werden muss.

Das zweite Problem, die Resistenzen, tritt meist bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium auf. Sie bedeuten, dass die Behandlung ihre Wirkung verliert. Umso wichtiger ist es, dass die neuen Therapieansätze kombiniert und in Ergänzung zur klassischen Chemotherapie eingesetzt werden.