Los medicamentos contra la diabetes prueban un nuevo efecto secundario: ralentizan los síntomas del párkinson

Primer plano de una mujer pinchándose un medicamento. La lixisenatida es una de las primeras generaciones de agonistas del GLP-1

El viernes 26 de abril, en un evento informativo especial de la revista Science, dos científicos especializados en los agonistas del GLP1 respondían a preguntas de periodistas por videoconferencia. La mayoría iban sobre diabetes y obesidad. Estos fármacos han revolucionado el tratamiento de estas dos epidemias cambiando la relación que tiene la sociedad con el hambre, la dieta y la comida. En segundo plano, mientras afrontan problemas de abastecimiento por su enorme demanda, estos fármacos están mostrando algunos efectos secundarios interesantes. “En estos años hemos visto que afecta a enfermedades como el alzheimer o el párkinson”, señaló en la entrevista Lotte Bjerre Knudsen, asesora científica jefe en investigación y desarrollo temprano en Novo Nordisk, “todo es hipotético, pero es importante remarcar que se está progresando y eso es muy positivo”.

Un reciente ensayo clínico, publicado en la revista The New England Journal of Medicine, viene a refrendar esta idea. Señala como los enfermos de párkinson tratados con lixisenatida mantuvieron sin grandes cambios sus capacidades motoras durante un año.

“Empezamos a investigar gracias a las pistas que nos venía dejando la epidemiología”, explica en videollamada el neurólogo de la Universidad de Toulouse, Olivier Rascol, autor principal de la investigación. Los pacientes de diabetes tipos dos tienen un mayor riesgo desarrollar párkinson que el resto de la población. Es una tendencia que se ha señalado en distintos estudios. “Por otro lado, vimos que los pacientes diabéticos que eran tratados con este tipo de medicamentos, los GLP-1, tenían menor riesgo de desarrollar el párkinson que aquellos que reciben otros medicamentos antidiabéticos”, explica el autor. Así que empezaron a investigar.

El estudio comenzó en 2014. Se reunió entonces a 156 pacientes en los estadios iniciales de la enfermedad. A la mitad se les administró lixisenatida durante 12 meses. Al resto, placebo. Pasado ese tiempo, comprobaron como este último grupo había empeorado en tres puntos la gravedad de los síntomas del párkinson (en una escala que mide lo bien que las personas pueden realizar tareas como hablar, comer y caminar). Quienes habían consumido lixisenatida se mantuvieron estables.

Estos tres puntos de diferencia son relevantes, pero no dramáticos. “Es un cambio pequeño”, valora Álvaro Sánchez Ferro, neurólogo en el hospital 12 de Octubre y Coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Española de Neurología. “Sería mínimamente perceptible al ojo humano. El cambio de cinco puntos es lo que establecemos para decir que algo ha tenido un efecto más o menos sustancial”. Lo interesante, señala el doctor Sánchez Ferro, que no ha estado involucrado en el estudio, es comprobar ese efecto neuroprotector. Y lo revolucionario, sería comprobar si esta diferencia de tres puntos se sigue aumentando con los años.

“Es la pregunta del millón… No, de los 10 millones de euros”, contesta Wassilios Meissner, profesor de neurología en la Universidad Hospital de Burdeos, cuando se le traslada esta duda. Meissner, que participó en el estudio, es cauto. “Eso es lo que esperamos, pero tenemos que demostrarlo. Si al final el máximo del efecto es de tres puntos después de diez años de tratamiento, entonces podemos concluir que no vale la pena hacerlo. Pero si aumenta a cinco o diez puntos… eso marcaría una clara diferencia y sería de tremenda ayuda”.

Lo relevante de este tratamiento no es solo lo que consigue, sino cómo lo hace: atajando el problema de raíz. “El párkinson es una enfermedad neurodegenerativa, hay diferentes zonas del cerebro que van dañándose, que van perdiendo neuronas”, explica el doctor Sánchez Ferro. “Esto afecta a muchas zonas, pero especialmente a la vía nigroestriada, que se relacionan con el control motor”. La enfermedad va matando células dopaminagénicas, que producen dopamina, y esto se refleja en los movimientos de la persona, cada vez más lentos y descoordinados. Hasta ahora, medicamentos como la levodopa, que lleva usándose contra el párkinson desde los años sesenta, aumentaban artificialmente la producción de dopamina.

“Lo que hacen los agonistas del GLP1 es completamente diferente”, retoma el profesor Rascol. “Protegen a las neuronas que producen dopamina para que no mueran. En otras palabras, es como si tuvieras una piscina y estuvieras perdiendo agua en ella. Hay dos formas de enfrentarse al problema: o bien añades agua a la piscina para mantener el nivel (y esto es lo que está haciendo la levodopa) o bien intentas encontrar dónde está la fuga y por dónde se está escapando el agua. Esto es lo que estamos consiguiendo con la lixisenatida”. En cualquier caso, subraya el experto, hay que destacar que este tratamiento podría frenar o ralentizar la pérdida de neuronas, pero en ningún caso recuperar las perdidas. Los efectos del párkinson son irreversibles.

Pero, ¿cómo puede ser que un fármaco pensado para la diabetes tenga un efecto neuroprotector en el cerebro? “Sabemos que los receptores de insulina existen también en el cerebro”, apunta Meissner. “Son cruciales para regular los niveles de glucosa en sangre, y en diferentes órganos. Pero también, están implicados en la supervivencia de las neuronas”. Cuando un sujeto tiene párkinson, estos receptores comienzan a fallar. “En estas regiones vemos anormalidades que recuerdan la resistencia a la insulina. Anormalidades que se asemejan a las que se dan con la diabetes”.

Los agonistas del GLP-1 no solo actúan en el intestino, también lo hacen en el cerebro. La lixisenatida es uno de los fármacos de primera generación de esta familia, uno de los que mayor efecto tiene a nivel neuronal. “En diabetes ya no se utiliza, es un fármaco que ya ha muerto porque se pinchaba una vez al día y sus resultados no eran tan óptimos como con los semanales”, señala Cristóbal Morales, endocrino en los hospitales Virgen de la Macarena y Vithas (ambos en Sevilla) y miembro de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad. “Pero sus efectos neuroprotectores sí que son muy buenos”. Morales señala como esto es algo que se empezó a sospechar hace años. “En los grandes ensayos clínicos, se hacen muchos cuestionarios de calidad de vida, y empezamos a darnos cuenta de que, los marcadores de deterioro cognitivo mejoraban con esta medicina”. Este estudio, el primero que relaciona directamente párkinson y lixisenatida, es un primer paso para demostrar lo que distintos estudios venían sugiriendo. Pero queda mucho camino por recorrer.

En ello se está ahora mismo. Los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado que no solo reducen la inflamación del hígado, los riñones y el corazón. Los fármacos parecen incluso reducir la inflamación del cerebro, lo que hace albergar esperanzas a los científicos de que estos compuestos puedan utilizarse para tratar no solo el párkinson, sino otras enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. Ambas se caracterizan por la inflamación cerebral. En una revisión reciente, publicada en la revista científica Nature, se enumeran más de 20 ensayos clínicos en los que se están explorando los fármacos como terapias para ambas enfermedades.

De momento, lo que queda claro es la relación entre dos enfermedades muy diferentes, pero que podrían tener una solución común. Y un mismo mecanismo de prevención, subraya Sánchez Ferro. “Es importante buscar tratamientos”, señala el neurólogo, “pero también hablar de cómo evitar el párkinson. Y en este caso hay que enfatizar la importancia del ejercicio físico. Se ha demostrado que el deporte protege a nivel neuronal”.

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