Quatro em cada cinco doentes com doenças autoimunes são mulheres. Este estudo pode explicar porquê

Os humanos têm 23 pares de cromossomas. No canto inferior direito estão os pares de cromossomas sexuais XY ou XX que determinam o sexo (BSIP/Universal Images Group/Getty Images)

A razão pela qual as mulheres correm um maior risco de contrair doenças autoimunes, como a esclerose múltipla, o lúpus e a artrite reumatoide, é um mistério médico de longa data, mas uma equipa de investigadores da Universidade de Stanford poderá estar agora um passo mais perto de o desvendar.

A forma como o corpo feminino lida com o seu cromossoma X extra (o corpo masculino tem apenas um cromossoma Y) pode ser um fator que ajuda a explicar a razão pela qual as mulheres são mais suscetíveis a este tipo de doenças, segundo um novo estudo. As doenças predominantemente crónicas envolvem um sistema imunitário desregulado que ataca as suas próprias células e tecidos.

Embora a investigação que envolveu experiências em ratos seja preliminar, a observação, após um estudo mais aprofundado, pode ajudar a informar novos tratamentos e formas de diagnosticar as doenças, disse o Dr. Howard Chang, autor sénior do artigo publicado na revista Cell em 1 de fevereiro.

Chang, professor de dermatologia e genética na Stanford School of Medicine, que liderou a investigação, interessou-se pelo tema porque os sintomas de algumas doenças autoimunes, como o lúpus e a esclerodermia, manifestam-se na pele sob a forma de erupções cutâneas.

“Muitas destas doenças que aparecem nas nossas clínicas, especialmente as doenças relacionadas com o sistema imunitário, apresentam esta tendência feminina muito marcante. Por isso, sempre me questionei sobre isso na minha própria prática clínica”, afirmou.

Existem mais de 80 doenças autoimunes que afetam cerca de 24 milhões de pessoas nos Estados Unidos. Estas doenças ocorrem quando o sistema imunitário de uma pessoa fica confuso e começa a responder como se estivesse a ser atacado por uma infeção, quando esta não existe, explicou Montserrat Anguera, professora associada do departamento de ciências biomédicas da Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia.

O mesmo tipo de agentes que atuam em resposta a um vírus ou bactéria (são os mesmos) que atuam na doença imunitária, mas na doença autoimune a “infeção” não é eliminada, persiste e, com a persistência, aumenta e causa danos nos tecidos, dependendo da doença autoimune”, explicou Anguera, que não esteve envolvido na investigação. “Algumas delas afetam todo o corpo e outras estão localizadas num órgão específico”.

Outros investigadores tinham-se concentrado na “tendência feminina” das doenças, analisando as hormonas sexuais ou a contagem dos cromossomas. Em vez disso, Chang centrou-se no papel desempenhado por uma molécula chamada Xist que não está presente nas células masculinas.

Testar o “papel significativo” de Xist

A principal função da molécula Xist é desativar o segundo cromossoma X feminino nos embriões, assegurando que as células do corpo não recebem um duplo golpe potencialmente tóxico dos genes codificadores de proteínas do cromossoma.

“O Xist é um ARN muito longo, com 17 000 nucleótidos, ou letras, e associa-se a cerca de 100 proteínas”, disse Chang. As moléculas de Xist trabalham com essas proteínas para desligar a expressão genética no segundo cromossoma X.

Enquanto estudava para os exames de renovação da sua licença médica, há pouco menos de uma década, Chang estabeleceu uma ligação. Reparou que muitas das proteínas com que Xist trabalha para se ligar e silenciar o cromossoma X estavam relacionadas com doenças autoimunes relacionadas com a pele: Os doentes com estas doenças tinham autoanticorpos que atacavam erradamente essas proteínas normais.

Chang interrogava-se se os aglomerados de moléculas de proteínas que surgem quando o Xist se liga ao cromossoma X poderiam desencadear doenças autoimunes.

Para investigar, Chang decidiu estudar a forma como o Xist, produzido naturalmente apenas por células femininas, funcionaria se estivesse em ratinhos machos – um feito possível graças à engenharia genética. Segundo o investigador, este seria um primeiro passo para eliminar possíveis explicações concorrentes para a suscetibilidade feminina a doenças autoimunes, como as hormonas sexuais ou as proteínas produzidas por um segundo cromossoma X que não foi totalmente desligado.

Quando os ratos machos que tinham sido modificados para terem um gene que produzia Xist foram injetados com um irritante químico que imitava o lúpus, a equipa descobriu que os ratos machos desenvolviam as marcas da autoimunidade – autoanticorpos – a uma taxa próxima da dos ratos fêmeas, mostrando que as proteínas que se ligam a Xist podem provocar uma resposta imunitária. As experiências não foram concebidas para mostrar se Xist ou as proteínas relacionadas causam doenças autoimunes nos animais.

Chang e os seus coautores analisaram também amostras de soro sanguíneo de seres humanos com lúpus, dermatomiosite e esclerose sistémica e compararam-nas com amostras de pessoas sem doença autoimune. As amostras de pacientes com doenças autoimunes produziram níveis mais elevados de autoanticorpos em reação às proteínas associadas ao Xist, segundo os investigadores.

No seu conjunto, os dados apontam para um “papel significativo” do Xist como motor da autoimunidade, o que poderá explicar o facto de as doenças autoimunes serem predominantemente femininas, segundo o estudo.

Uma peça do puzzle autoimune

O estudo mostrou que a maquinaria do cromossoma X inativo é importante e pode estar a desempenhar um papel na tendência feminina para as doenças autoimunes, afirmou Montserrat.

Acrescentou, no entanto, que a última descoberta era potencialmente apenas uma peça de um puzzle muito grande – um “recife de coral” num grande oceano. Não é claro, se as proteínas associadas a Xist estão realmente a causar doenças. Além disso, os fatores ambientais desempenham um papel importante nas doenças autoimunes.

“Não se trata apenas da genética de um indivíduo… há todo um outro aspeto que são as interacções com o ambiente”, disse Anguera. “Portanto, estes são dieta, microbioma e comportamentos como fumar.

As doenças autoimunes são difíceis de detetar e muitas vezes levam anos para serem diagnosticadas. Em última análise, Chang disse que espera que as descobertas possam acelerar esse processo.

“Penso que há potencial para prosseguir e explorar o potencial de diagnóstico (de Xist e se este) pode ajudar alguém a decidir se tem este ou aquele tipo de doença autoimune”, disse Chang. “A segunda área em que estamos muito interessados é a terapêutica. Agora que sabemos que Xist parece ser um fator importante, como é que se pode parar este processo?